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　　2004年12月22－24日，国家食品药品监督管理局组织了十多位GMP专家对华瑞制药有限公司的无菌质量保证系统进行了严格的“参数放行”考核检查，专家组评定认为华瑞完全符合实施“参数放行”的质量体系要求。
　　今年3月1日，国家食品药品监督管理局正式批准华瑞开始进行为期2年的参数放行试点，涉及的产品主要是湿热灭菌法生产的大容量注射剂和小容量注射剂。
　　参数放行是GMP发展的高水平产物，此次华瑞能够成为国家的参数放行试点企业，充分证明了公司的生产质量管理水平。那么什么是参数放行？为什么要实施参数放行？参数放行有哪些技术要求？近日华瑞公司质量总监马涛先生对这些疑问进行了解答。
　　1、什么是参数放行？
　　我国对参数放行的定义是：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。参数放行目前仅限于采用湿热灭菌法生产的药品。
　　通俗地说，对于使用最终灭菌工艺（如湿热灭菌法）生产的无菌制剂，如果其生产体系（包括生产设备、厂房、工艺、原材料、参加生产的人员等等）是经过验证的（即已通过科学的方法证明了生产体系的可靠性），通过对生产过程的严格控制，如果监测到的生产过程的关键工艺参数和其他质量控制参数符合预定的控制标准，其产品必然能达到无菌的要求，从而无需再对产品进行无菌检验。这就是参数放行。
　　国际上参数放行始于用最终灭菌工艺生产的大容量注射剂。目前发达国家已普遍接受用药典规定的灭菌工艺生产的无菌制剂，以参数放行替代无菌检验。
　　2、为什么参数放行首先运用于最终灭菌工艺生产的无菌制剂？
　　主要有以下三个原因：
　　（1）无菌制剂的无菌质量保证是人们关注的重点。无菌制剂通常直接进入人体血液循环，一旦存在微生物污染会导致严重后果。
　　（2）基于抽样检验原理的无菌检验存在明显的局限性，无法保证产品的安全。药典规定的无菌检验取样量为20瓶，假定该批产品污染率为5%，因未抽到污染样品而使该批产品通过无菌检验的概率高达36%。目前药典要求的最终灭菌产品的无菌保证水平为污染率不得高于百万分之一，显然无菌检验无法提供达到该无菌保证水平的证据。这促使人们研究更科学、更可靠的质量控制方法。
　　（3）现代制药技术和质量控制方法有能力保证产品质量而无需再进行无菌检验。对微生物杀灭的理论研究和技术手段已经非常成熟，可以科学地证明在满足预定的质量关键控制点的前提下，通过一定的灭菌工艺能可靠地使产品达到药典规定的无菌保证水平，即污染率不高于百万分之一。
　　3、为什么要实施参数放行？
　　按照我国现行GMP规范生产的无菌药品，客观上还不能保证产品达到国际普遍接受的无菌保证水平。实施参数放行不是简单地取消无菌检验，而是用更科学、更全面、更严格的质量保证系统来保证药品质量，它的根本目的是为了更充分地保证药品的安全有效，维护人民的身体健康。
　　（1）参数放行是GMP发展与技术进步的必然结果，它更加体现药品质量控制以生产过程控制为重点的基本思想，是一个比我国当前无菌药品生产GMP要求的无菌保证更为科学、全面和严格的系统。它的实施将为保障人民安全用药提供更有力的保证，将缩小我国药品质量同国际先进水平的差距。
　　（2）实施参数放行将提高无菌药品生产企业的生产及质量保证体系、验证、过程监控等水平，提高我国GMP检查员的素质，从而成为GMP深化的一个重要切入点，对我国制药行业将产生深远的积极影响。
　　（3）实施参数放行还是“向管理要效益”的重要途径。它将使企业缩短生产周期，减少成品仓库面积，加快资金周转，降低生产成本，从而降低全社会健康保障体系的运行成本。
　　4、目前国际上实施参数放行是否普及？在我国处于何种水平？
　　国际上参数放行自20世纪80年代起开始尝试，经过约20年的不断完善，目前发达国家的药品监管部门已普遍接受了参数放行。美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等国家的批准及日常监管形式都大同小异，基本都是在现行GMP的基础上颁布参数放行指南和申报办法，由企业根据药品品种自愿提出申请。药品监管部门进行严格的资料审核和现场检查后，决定是否批准企业的申请。已获批准的药品如果更换生产地址还须重新申请。批准后的日常监管除要求相关药品符合专门的参数放行指南外，与一般产品没有区别。由于参数放行实行比GMP更高的标准且实行自愿申请的原则，除了那些有实力、技术和管理水平相对较高的大公司，一般中小企业通常采取量力而行的态度，提出申请、得到批准的还较少。
　　我国的“参数放行规定”是参考美国、欧盟等发达国家参数放行指南制定的，从规定本身看已同国际接轨。但实施参数放行仅有制度还是远远不够的，还需要满足更多条件，如企业和药品监管部门对国际参数放行指南内涵有深刻理解、企业技术管理水平进一步提高，政府具备比较完善的监管能力。我国全面强制实施GMP还不到5年，无论是GMP规范的标准还是企业对GMP的认识深度、执行力度，以及药品GMP检查员的业务能力等同国际水平还有不小的差距。因此，目前我国绝大多数企业的生产管理水平还不具备实施参数放行的条件。但“参数放行规定”给我国企业指明了提高生产技术和管理水平的努力方向。
　　5、华瑞公司为何能成为中国的参数放行试点？
　　我国的 “参数放行规定”与国际相接轨一方面体现在“规定”与国际参数放行指南内容上的接轨，另一方面是要培养一支业务能力和素质均达到国际水平的资料审查和现场检查队伍。实行参数放行必须以达到国际先进GMP水平为前提，防止一哄而上，因此我国从个别具有国际技术及管理背景、拥有内控参数放行实践经验的企业开始试点，以经历一个了解－认识－提高－完全掌握的发展过程，是非常积极稳妥的。
　　华瑞公司是我国首批合资企业之一，1983年即按WHO的GMP标准设计建造，并于1987年投产。1988年至2004年公司曾5次通过欧洲GMP检查，是目前唯一能向欧洲市场出口大容量注射剂和冻干粉针剂的制药企业。多年来，华瑞公司综合欧美药典和美国FDA、欧盟GMP对参数放行的相关规定，实施基于质量风险分析结合风险预防的质量保证体系以确保产品质量，积累了比较完善的参数放行资料及数据。因此国家将华瑞公司列为参数放行的试点单位之一。
　　6、华瑞公司是如何实施参数放行的？
　　华瑞公司积极参与我国“参数放行规定”的制定。公司实施参数放行主要参考美国FDA“参数放行政策指南（7132a.13）”、欧盟GMP附录17“参数放行”（其前身为以欧盟国家为主导的“药品检查合作计划”（PIC/S）的“参数放行指南（草案）” ）以及欧洲药品评价局（EMEA）颁布的“参数放行指南”，以同时符合上述指南文件为基本要求，当然也符合我国“参数放行规定”的要求。具体实施主要有九个方面的技术要求，这些要求在我国现行的GMP中还没有涉及或没有具体规定：
　　&#61548; 生产环境符合欧盟GMP要求，实施动态监控。
　　&#61548; 所有原辅料供应商均通过质量审计，制定原辅料微生物标准。
　　&#61548; 建立产品灭菌前的含菌量标准，对每批灭菌前的半成品进行含菌量检查（包括需氧菌总计数和耐热孢子总计数）。含菌量检查的取样和检验方法应经过验证，能反映整批产品的情况。
　　&#61548; 产品的灭菌工艺经过验证和定期再验证，能够充分证明产品的无菌保证值不低于6。
　　&#61548; 确定灭菌关键参数和次要参数的标准。如果关键参数未达标，即使无菌检验合格该批产品也应视为无菌不合格。
　　&#61548; 确保产品灭菌后用于冷却产品的介质无菌，以消除二次污染的风险。
　　&#61548; 保证在灭菌和有效期内产品的密封完好性，通过生产过程控制保证有密封缺陷的产品不能出厂。
　　&#61548; 通过充分的措施保证未灭菌产品与已灭菌产品不发生混淆，如每个灭菌批的每一框架内均放置灭菌指示带等。
　　&#61548; 对无菌保证系统实施文件化管理，采用风险分析结合风险预防的方法对生产体系的各关键要素的失误进行风险分析，并指明如何采取相关措施将风险降低至可接受水平。
［来源：华瑞制药　2005年4月］